cJUN啟動胚胎干細胞分化的表觀遺傳調(diào)控機制示意圖。課題組 供圖
中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（以下簡稱廣州健康院）研究員劉晶課題組與西湖大學(xué)研究員裴端卿課題組合作揭示了染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF和組蛋白修飾H3K27ac通過調(diào)控染色質(zhì)可及性變化啟動胚胎干細胞分化的分子機制。相關(guān)研究6月16日在線發(fā)表于Cell & Bioscience雜志。
團隊早期發(fā)現(xiàn)原癌基因cJUN可快速誘導(dǎo)小鼠胚胎干細胞多能性的退出，8h cJUN的即可導(dǎo)致胚胎干細胞走向不可逆的分化。通過基于CRISPR/Cas9的全基因組敲除的遺傳學(xué)篩選發(fā)現(xiàn)了染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAFs（Brg/Brahma-associated factors）的亞基SS18通過相分離的機制調(diào)控干細胞分化過程（Nature Communications, 2021）。
利用該快速高效的干細胞分化系統(tǒng)，研究人員深入研究了其中的表觀遺傳調(diào)控機制。研究結(jié)果表明8h cJUN的過表達便可引起了廣泛的染色質(zhì)可及性動態(tài)變化，其具體特征體現(xiàn)在多能性相關(guān)基因位點的關(guān)閉和體細胞相關(guān)基因位點的開放。與此相一致，染色質(zhì)重塑復(fù)合物BAF快速從多能性位點轉(zhuǎn)移到體細胞相關(guān)位點，敲降BAF核心亞基Brg1顯著的阻礙了cJUN過表達帶來的染色質(zhì)開放以及干細胞分化進程。研究人員進一步對多種表觀遺傳修飾在干細胞分化過程中的基因組定位進行了研究，最終發(fā)現(xiàn)H3K27ac影響B(tài)AF復(fù)合物在干細胞分化過程中的定位，進而影響染色質(zhì)可及性及基因表達調(diào)控，最終調(diào)節(jié)cJUN驅(qū)動的干細胞分化進程。
該研究建立了染色質(zhì)重塑復(fù)合物、組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)控細胞命運轉(zhuǎn)變的模型，從多維層面揭示了細胞命運調(diào)控規(guī)律，為理解發(fā)育分化和腫瘤發(fā)生發(fā)展機制提供了借鑒，也為研究早期胚胎發(fā)育的關(guān)鍵事件及分子機制提供了簡單高效的體外研究系統(tǒng)。
劉晶研究員和裴端卿教授為該論文共同通訊作者，廣州健康院博士生林潤霞、翟梓蔚和西湖大學(xué)博士后匡俊企為論文的共同第一作者。廣州健康院張小飛研究員和李軼副研究員對該工作進行了重要的指導(dǎo)和支持。
該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃，中國科學(xué)院“戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項”、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點研究項目、廣東省科技計劃項目、生物島實驗室前沿探索項目等的經(jīng)費支持。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1186/s13578-022-00827-1
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