中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉興國團隊與復(fù)旦大學(xué)及香港中文大學(xué)合作，不僅揭示了脂滴穩(wěn)態(tài)在多能性維持中的作用及其調(diào)控蛋白，還發(fā)現(xiàn)了脂滴-線粒體互作調(diào)控表觀遺傳及細(xì)胞命運的新模式。相關(guān)研究5月25日在線發(fā)表于《細(xì)胞死亡與分化》（Cell Death & Differentiation）。
該研究發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞分化伴隨著脂滴消失，過高的脂質(zhì)水解引起脂質(zhì)組重塑，從而調(diào)控線粒體關(guān)鍵磷脂及內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，進一步通過降低乙酰輔酶A及組蛋白乙?；罱K促進多能性的退出。
細(xì)胞器及代謝重塑在干細(xì)胞命運決定中起著重要作用，不僅提供代謝底物，還可參與調(diào)控表觀遺傳及基因表達(dá)。多能干細(xì)胞具備獨特的細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和代謝模式，而細(xì)胞器及代謝逐漸被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞命運的關(guān)鍵調(diào)控因子。劉興國團隊在國際上獨辟蹊徑，系統(tǒng)的闡明了細(xì)胞器的離子信號，組分重塑，代謝組-表觀組，乳酰化及磷酸化修飾，脂代謝通路等調(diào)控多能性的一系列重要方式。
脂滴是一種進化上高度保守的細(xì)胞器，由單層磷脂膜包裹核心的中性脂組成，參與脂質(zhì)的儲存和利用。許多哺乳動物的卵細(xì)胞和胚胎中存在大量脂滴，其形態(tài)數(shù)目隨著卵裂及胚胎發(fā)育發(fā)生劇烈變化，然而脂滴穩(wěn)態(tài)在多能干細(xì)胞命運決定中的調(diào)控模式及作用仍不清楚。
劉興國團隊發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell, ESC）存在大量脂滴，維持著較低的中性脂水解速率，而多能干細(xì)胞分化伴隨著中性脂水解速率的上升及脂滴的消失。這一分化中的脂質(zhì)變化受分子伴侶介導(dǎo)的自噬調(diào)控：多能干細(xì)胞分化起始時，脂滴表面蛋白Plin2被分子伴侶Hsc70識別并轉(zhuǎn)運至溶酶體降解，加速了脂滴中性脂的水解。
進一步機制研究發(fā)現(xiàn)，過高的脂質(zhì)水解速率引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)組的重塑，降低線粒體中的關(guān)鍵磷脂-心磷脂與磷脂酰乙醇胺，破壞線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，從而降低脂肪酸氧化及乙酰輔酶A的產(chǎn)生。乙酰輔酶A的降低引起多能性相關(guān)基因啟動子上組蛋白乙?；疕3K27ac的降低，加速了多能性相關(guān)基因的下降及多能性的退出。
該研究揭示了“脂滴涅槃”燃燒自己，而照亮多能干細(xì)胞分化進程的功能，發(fā)現(xiàn)脂滴穩(wěn)態(tài)與線粒體重塑的互作新模式。由于脂滴變化及線粒體重塑存在于許多生理病理過程中，包括胚胎停滯，腫瘤發(fā)生，脂肪肝及神經(jīng)退化等，這一工作為探索這些生理病理過程的機制提供了全新的思路。
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41418-022-01018-8
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