近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所（以下簡(jiǎn)稱“深圳先進(jìn)院腦所”）/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院（以下簡(jiǎn)稱“深港腦院”）王虹和戴輯團(tuán)隊(duì)，在The Innovation雜志在線發(fā)表了題為“Primate preoptic neurons drive hypothermia and cold defense”的文章，首次在非人靈長類上實(shí)現(xiàn)了基于中樞神經(jīng)調(diào)控的穩(wěn)定體溫調(diào)節(jié)，揭示了下丘腦視前區(qū)在靈長類動(dòng)物體溫調(diào)節(jié)中的作用，繪制了體溫降低過程中全腦特異激活的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以及靈長類對(duì)抗失溫的體溫保護(hù)機(jī)制，從而為潛在的臨床轉(zhuǎn)化和空間應(yīng)用提供理論和實(shí)驗(yàn)支撐。
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2021年Science雜志公布了新版的全球125個(gè)重要科學(xué)問題。其中一個(gè)就是：人類可以冬眠嗎？之所以期盼冬眠，原因多種多樣。有的希望在冬眠中飛往外太空，有的希望在冬眠中得到生命的延續(xù)。但是在現(xiàn)實(shí)世界，我們距離人工冬眠究竟還有多遠(yuǎn)呢？中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院最新的研究成果和你一起解讀。
從科幻到科研：體溫調(diào)控有望點(diǎn)亮人工冬眠
冬眠（Hibernation）是一些物種為了適應(yīng)極端生存環(huán)境，趨同演化出的一種周期性的生理現(xiàn)象。冬眠（連續(xù)多日的休眠）與日間休眠（Torpor）的動(dòng)物，通過抑制代謝率，達(dá)到全身水平的低體溫、低能量消耗，同時(shí)這個(gè)過程也伴隨著基因表達(dá)、解剖結(jié)構(gòu)、生理參數(shù)的劇烈變化。在休眠過程中，雖然動(dòng)物停止進(jìn)食、飲水等維系生存的必要行為，但是在從休眠中蘇醒后，動(dòng)物繼續(xù)生存，其肌肉卻不發(fā)生萎縮。有研究表明，休眠的動(dòng)物對(duì)衰老和輻射有著一定的抵抗作用，似乎休眠“百利而無一害”。
但是動(dòng)物界中，能自然休眠的動(dòng)物并不多，其中只包含一種靈長類動(dòng)物，即狐猴（Lemur）。其他包括人類在內(nèi)的靈長類動(dòng)物都不能自然休眠。通過不斷研究，科學(xué)家希望破解自然休眠動(dòng)物的奧秘，建立誘發(fā)休眠的技術(shù)，并在人體中也實(shí)現(xiàn)休眠。但是迄今為止，還沒有一種“神藥”，能在靈長類動(dòng)物中誘導(dǎo)休眠的現(xiàn)象。
隨著神經(jīng)科學(xué)研究的進(jìn)步，下丘腦視前區(qū)（POA）逐漸成為研究熱點(diǎn)。在轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)，特異性激活該腦區(qū)神經(jīng)元，可以促使動(dòng)物在1-2個(gè)小時(shí)內(nèi)降低體溫至28℃，并且維持十余個(gè)小時(shí)低溫狀態(tài)。同時(shí)，該調(diào)控還促進(jìn)小鼠增加散熱，降低心率和活動(dòng)量。這個(gè)現(xiàn)象與小鼠的天然休眠有類似之處。如果特異激活相同腦區(qū)，是否可以在非人靈長類動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)定時(shí)降低體溫甚至休眠呢？
深圳先進(jìn)院腦所王虹和戴輯團(tuán)隊(duì)，利用化學(xué)遺傳學(xué)工具，以非人靈長類動(dòng)物為模型，展開神經(jīng)調(diào)控體溫研究。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，升高POA腦區(qū)一類進(jìn)化保守的興奮性神經(jīng)元的活性，可以促進(jìn)動(dòng)物降低體溫（如圖2）。
但是與小鼠存在顯著差異的是，非人靈長類動(dòng)物對(duì)體溫的變化非常敏感。當(dāng)體溫降低約0.5℃的時(shí)候，動(dòng)物已經(jīng)通過加速心率、肌肉顫栗、收縮外周血管等自主神經(jīng)機(jī)制產(chǎn)熱，拮抗體溫的降低。同時(shí)動(dòng)物大幅增加運(yùn)動(dòng)量，通過運(yùn)動(dòng)產(chǎn)熱，抵御體溫的降低（圖3）。由此可見，非人靈長類動(dòng)物有著更強(qiáng)的御寒能力，其體溫調(diào)節(jié)機(jī)制較小鼠更加精密復(fù)雜。僅僅是通過神經(jīng)刺激單一核團(tuán)很難達(dá)到大幅降低體溫的目的。
靈長類為對(duì)抗失溫而啟動(dòng)一系列體溫保護(hù)行為為了進(jìn)一步了解POA調(diào)控體溫的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制，作者還通過功能核磁共振成像的方法評(píng)估了POA激活前后全腦水平的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化，發(fā)現(xiàn)化學(xué)遺傳學(xué)刺激方法不僅激活了POA局部網(wǎng)絡(luò)，也特異地激活了與溫度、心率以及內(nèi)感相關(guān)的多個(gè)核團(tuán)（如島葉皮層IC等，圖4），從而繪制了體溫降低過程中，全腦特異激活的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。
該研究利用化學(xué)遺傳學(xué)手段，通過操控下丘腦興奮性神經(jīng)元，首次實(shí)現(xiàn)了靈長類動(dòng)物的可靠體溫調(diào)節(jié)。該研究還探索了靈長類體溫調(diào)節(jié)中樞的功能以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接，為潛在的臨床轉(zhuǎn)化和空間應(yīng)用提供理論和實(shí)驗(yàn)支撐。
展望
通過降低體溫來降低神經(jīng)元對(duì)能量的需求，被證實(shí)在中風(fēng)等腦疾病的小鼠模型中，具有神經(jīng)保護(hù)作用。但是小鼠作為自然休眠的物種，對(duì)低溫耐受能力很高。休眠中的小鼠體溫可以降低至18℃，心率可以降低到日常的30%。如何將基于小鼠的豐富研究成果，推廣到體型為其千倍的人類上，還有著漫長的距離。通過非人靈長類動(dòng)物模型，可以良好的填補(bǔ)這個(gè)空白。本研究利用與小鼠相同的神經(jīng)調(diào)控手段，靶向相同腦區(qū)的同一類型神經(jīng)元，成功地調(diào)控了非人靈長類動(dòng)物的體溫，為通過降溫來保護(hù)神經(jīng)，提供了有益的探索。
盡管這類調(diào)節(jié)體溫的神經(jīng)元的功能在進(jìn)化中相對(duì)保守，但與小鼠“放棄抵抗”的現(xiàn)象截然不同，非人靈長類動(dòng)物展示了驚人的御寒能力。這不禁讓人聯(lián)想到20年前硫化氫誘導(dǎo)小鼠進(jìn)入“假死”狀態(tài)的報(bào)道。當(dāng)Mark Roth團(tuán)隊(duì)報(bào)道硫化氫可以誘導(dǎo)小鼠體溫降低至10℃，進(jìn)入“假死”狀態(tài)后，其本人開設(shè)公司，計(jì)劃利用硫化氫作為誘導(dǎo)人工冬眠的“神藥”，助力NASA送宇航員進(jìn)入火星。但是后續(xù)實(shí)驗(yàn)紛紛證明，在大型動(dòng)物中，硫化氫無法誘導(dǎo)低體溫現(xiàn)象。硫化氫的故事成為科學(xué)研究史中一個(gè)典型“炒作”案例。由于小鼠與人親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，加之體型差異巨大，小鼠的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制很可能與人類不盡相同。通過跨物種的功能研究來解析不同物種之間調(diào)控體溫的神經(jīng)環(huán)路水平的差異，方能更好地幫助人類了解自己，造福未來。
該研究得到國家自然科學(xué)基金委、廣東省自然科學(xué)基金、中科院青促會(huì)、中科院先導(dǎo)、深圳市科創(chuàng)委、深圳市發(fā)改委等項(xiàng)目的資助，并受深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院支持。
圖2：激活獼猴POA神經(jīng)元降低了體核溫度
圖3：靈長類為對(duì)抗失溫而啟動(dòng)一系列體溫保護(hù)行為
圖4：體溫降低過程中全腦功能連接變化
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